Охоботов Д.А., Кадрев А.В., Горбунов Р.М., Михальченко А.П., Стригунов А.А., Нестерова О.Ю., Камалов А.А.

Введение

Эректильная дисфункция (ЭД) представляет собой неспособность достичь или поддержать эрекцию, достаточную для сексуального удовлетворения [1]. Распространённость эректильной дисфункции достигает 50% среди мужчин старше 40 лет [2], оказывая тем самым выраженное негативное влияние на качество жизни пациентов, подрывая не только восприятие собственной сексуальности, но и взаимодействие с партнёром [3].

Согласно клиническим рекомендациям как Российского, так и Европейского общества урологов, в качестве первой линии медикаментозной терапии ЭД назначаются препараты группы ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа [4,5]. Первым одобренным к применению препаратом данной группы стал силденафил, показавший свою эффективность и безопасность при лечении ЭД. Согласно данным John P Mulhall и др. (2020) силденафил назначается в 48,67% случаев, превышая аналогичный показатель для других ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа – тадалафила и варденафила (37,85% и 13,48% соответственно) [6]. Похожие данные были получены и в исследовании, проведённом под руководством Attia Abd-Allah Attia в 2019 году, однако процент пациентов, принимающих силденафил составил 90,6% [7]. Универсальность использования и доступность препарата, предсказуемость и увеличение количества проблем при которых он может быть использован, создает необходимость подбора и создания новых высокоэффективных и доступных лекарственных форм препарата.

Пероральное назначение таблетированной формы далеко не всегда удобно для пациента и напрямую зависит от его способности безопасно проглотить таблетку, что может быть затруднительно для мужчин с нарушением глотательного рефлекса или наличием реконструктивных операций на органах желудочно-кишечного тракта. При этом по оценкам экспертов до 22% людей старше 50 лет (наиболее подверженная развитию ЭД возрастная группа) имеют дисфагию [8]. В связи с этим была разработана диспергируемая таблетированная форма силденафила, растворяющаяся в полости рта без дополнительных усилий при сублингвальном приёме [9], а также жидкая форма силденафила в виде спрея. Дозированный спрей силденафила цитрата выпускается в РФ под торговым названием «Джент» и уже зарекомендовал себя в качестве практичной и удобной для использования формы, однако данные о его сравнении с классической таблетированной формой препарата в отношении функциональных результатов весьма ограничены. В связи с этим, целью настоящего исследования стало сравнение эффективности действия жидкой (спрей) и твёрдой (таблетка) форм силденафила цитрата.

Материалы и методы

Исследуемая выборка

Исследование было проведено на базе Медицинского научно-образовательного центра (МНОЦ) МГУ им. М.В. Ломоносова. В исследование было включено 16 мужчин с симптомами эректильной дисфункции. Критериями включениями были возраст от 45 до 65 лет и согласие на участие в исследовании. В качестве критериев исключения было установлено наличие ортостатической гипотензии; наличие нарушений мочеиспускания, требующих постоянной или периодической катетеризации; постоянный приём препаратов, влияющих на эректильную функцию; аллергия/индивидуальная непереносимость исследуемого препарата или его компонентов; отягощённый соматический статус; участие пациента в других клинических исследованиях во время проведения эксперимента.

Дизайн исследования

Исследование подразумевало 2 посещения МНОЦ МГУ. На первом визите пациенты заполняли опросники – МИЭФ-15 и HADS. Помимо этого, был выполнен тщательный сбор анамнеза относительно соматического статуса и качества эректильной функции. Все пациенты подписывали добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Далее пациентам оценивалось состояние сосудистой стенки путём выполнения потокозависимой вазодилатации в условиях реактивной гиперемии плечевой артерии по УЗ-контролем. До выполнения исследования измерялся диаметр плечевой артерии в покое при помощи УЗ-аппарата Epiq 5(Philips Medical Systems B.V, Нидерланды), применялся линейный датчик с частотой 12-3 мГц. Затем на предплечье накладывалась манжета тонометра, в которой нагнеталось давление 200 мм рт.ст. и манжета оставалась в таком состоянии на предплечье в течение 5 минут, создавая тем самым механическое пережатие сосуда. После снятия манжеты под УЗ-контролем осуществлялось повторное измерение диаметра плечевой артерии. Нормальной реакцией плечевой артерии было принято считать её дилатацию на 9% и более от диаметра в покое [10]. На основании этого пациенты были разделены на 2 группы – с эндотелиальной дисфункцией (дилатация плечевой артерии менее 9%) и без эндотелиальной дисфункции (дилатация плечевой артерии 9% и более). Такое деление было выбрано в связи с предполагаемым разным ответом пациентов с эндотелиальной дисфункцией и без неё на действие силденафила цитрата.

Перед приёмом препарата пациент надевал на половой член регистратор пенильных тумесценций «Андроскан» МИТ. Каждый пациент получал 2 формы силденафила цитрата с интервалом в 3-5 дней однократно. Пациенты с эндотелиальной дисфункцией получали 50 мг силденафила цитрата в каждой форме, в то время как пациенты без эндотелиальной дисфункции получали дозу в 2 раза меньше – 25 мг для каждой формы. В качестве жидкой формы силденафила цитрата использовался препарат «Джент», представляющий собой прозрачную жидкость желтоватого цвета, вводимую в виде аэрозоля перорально. В одной дозе содержится 12,5 мг силденафила цитрата, то есть для пациентов с эндотелиальной дисфункцией требовалось 4 дозы, в то время как для пациентов без неё – 2 дозы. Пациент повторял процедуру впрыскивания до достижения рекомендованной дозы и затем запивал препарат стаканом воды (200 мл).

После приёма препарата пациенту включалось эротическое видео длительностью 60 минут. Во время просмотра видео пациент находился в специально оборудованном для исследования помещении. Через 30 минут и 60 минут приёма препарата при помощи УЗ-сканера Epiq 5 (Philips Medical Systems B.V, Нидерланды) выполнялась УЗ-допплерография сосудов полового члена с применением линейного датчика частотой 12-3 мГц. Проводилось измерение максимальной систолической скорости кровотока в кавернозных артериях (см/сек) с двух сторон. Параллельно в течении 60 минут с помощью регистратора пенильных тумесценций «Андроскан» МИТ выполнялась регистрация изменения диаметра полового члена. Полученный тест получил название аудиовизуальная сексуальная стимуляция с пероральным ингибитором фосфодиэстеразы 5 типа (AVSS-Андроскан тест) [11]. Время до начала действия силденафила цитрата определялось по результатам AVSS-Андроскан теста как увеличение диаметра основания полового члена, зафиксированное на андросканограмме. Дополнительно рассчитывался относительный прирост диаметра основания полового члена (разница между исходным и максимальным диаметрами, выраженная в процентах).

После завершения исследования регистратор ночных пенильных тумесценций «Андроскан» МИТ возвращается исследователю, затем подключается для считывания накопленных данных к считывающему устройству по беспроводному каналу связи. Считывающее устройство подключается к персональному компьютеру с помощью стандартного USB-кабеля. Схема дизайна исследования представлена на Рисунке 1.

Статистическая обработка данных

Статистическая обработка данных была проведена с использованием программного обеспечения STATISTICA 12. Описательная характеристика представлена в виде средних значений, стандартного отклонения (СО), медианы, минимальных и максимальных значений (Min-Мах), 25% и 75% процентилей (25%-75%). Сравнение количественных параметров в двух группах было выполнено при помощи критерия Манна-Уитни. Различия считались статистически значимыми при р<0,05.

Результаты

В исследовании приняли участие 16 мужчин, средний возраст которых составил 54 года (минимальные и максимальные значения 45,00 и 65,00 соответственно). Описательная характеристика изучаемой выборки представлена в Таблице 1.

До начала исследования всем пациентам была проведена оценка состояния эндотелия с использованием потокозависимой вазодилатации в условиях реактивной гиперемии плечевой артерии (механизм проведения процедуры подробно описан в разделе «Материалы и методы»). У 8 пациентов (50%) определялась нормальная реакция плечевой артерии на дилатацию (прирост диаметра в пробе с реактивной гиперемией на 9% и более от диаметра в покое). Данные пациенты были определены в группу без эндотелиальной дисфункции, где доза силденафила цитрата при проведении AVSS-Андроскан теста составила 25 мг. Средний возраст мужчин без эндотелиальной дисфункции составил 56,25 лет (минимальные и максимальные значения 45,00 и 65,00 соответственно). Описательная характеристика пациентов без эндотелиальной дисфункции представлена в Таблице 2.

У 8 пациентов (50%) прирост диаметра в пробе с реактивной гиперемией составил менее 9%, что говорило о нарушении реакции сосудистой стенки. Данные пациенты были определены с группу с эндотелиальной дисфункцией, где доза силденафила цитрата при проведении AVSS-Андроскан теста составила 50 мг. Средний возраст мужчин без эндотелиальной дисфункции составил 52,88 лет (минимальные и максимальные значения 45,00 и 65,00 соответственно). Описательная характеристика пациентов без эндотелиальной дисфункции представлена в Таблице 3.

Функциональные результаты, полученные при использовании жидкой и таблетированной форм силденафила цитрата были рассчитаны раздельно для пациентов с эндотелиальной дисфункцией и без неё в связи с различной дозой препарата в каждой группе. Результаты представлены в таблице 4.

Для оценки функциональных результатов по сравнению жидкой и таблетированной форм силденафила цитрата использовались AVSS-Андроскан тест и УЗ-допплерография сосудов полового члена через 30 и 60 минут после приёма препарата с определением максимальной систолической скорости в кавернозной артерии. На рисунке 2 представлены андросканограммы, полученные при проведении исследования, где красной стрелкой обозначен момент начала действия препарата, проявляющийся увеличением диаметра полового члена.

При сравнении изучаемых функциональных параметров после приёма двух разных форм силденафила цитрата было показано, что на основании AVSS-Андроскан теста силденафил цитрат в жидкой форме начинает действовать, в среднем, через 10,37 минут у пациентов с эндотелиальной дисфункцией и через 9,00 минут после приёма и без неё соответственно (по результатам AVSS-Андроскан теста). Действие силфенафила цитрата в таблетированной форме для каждой группы наступало немного позже – в среднем, через 11,25 и 15,37 минут соответственно. При этом различия в длительности периода до начала действия различных форм силденафила цитрата оказались статистически значимыми только у пациентов с эндотелиальной дисфункцией: 9,00 ± 2,73 для жидкой формы препарата и 15,37 ± 4,86 для таблетированной формы (p=0,007). То есть у пациентов с эндотелиальной дисфункцией эффект от жидкой формы силденафила цитрата развивался на 6,37 минут (в 1,7 раз) быстрее, чем от приёма таблетированной формы. Графическое представление полученных результатов представлено на рисунке 3. При этом прирост диаметра полового члена для жидкой и таблетированной форм препарата, а также максимальная систолическая скорость в кавернозной артерии на 30-й и 60-й минутах оказались сопоставимы (p для каждого сравнения больше 0,05).

Важной особенностью, отмеченной участниками во время исследования, стал остаточный эффект, то есть улучшение качества эректильной функции в течение последующих 24 часов с момента приема препарата. 62,5% пациентов отметили вышеуказанный эффект от приёма жидкой формы силденафила (Джент) и 25% от приёма таблетированной формы.

Из зафиксированных нежелательных явлений целесообразно отметить, что пациенты, принимающие жидкую форму силденафила цитрата в виде спрея, отметили неприятный вкус в 87,5% случае (14/16 пациентов), выраженный прилив крови к голове в 50% случаев (8/16 пациентов). В случае приема таблетированной формы, жалобы на неприятный вкус не зафиксированы, прилив крови к лицу отмечен у 25 % (4/16 пациентов) пациентов. Все нежелательные явления расценены как незначимые.

Обсуждение результатов

За последние десятилетия в качестве альтернативы стандартным лекарственным формам были разработаны новые, более современные и удобные системы доставки препаратов, отвечающие требованиям пациентов. Аналогичная тенденция была характерна и для силденафила цитрата. Так, была создана пероральная форма препарата с диспергируемой плёнкой для сублингвального применения, интраназальная форма и трансдермальная форма, каждая из которых показала свои преимущества в отношении начала действия силденафила в сравнении со стандартной таблетированной формой [12–14]. Согласно данным Lamiaa R Abdelalim и др. (2020) силденафил цитрат в виде нанобиосом для трансдермального топического применения у мышей начинает действовать, в среднем, через 10 минут после аппликации [15]. Согласно Andrea Cocci и др. (2017) ородиспергируемая пероральная форма препарата начинает действовать через 20 минут после приёма [16], что и в первом, и во втором случае оказалось быстрее, чем для стандартной таблетированной формы. Однако в последнем исследовании начало действия силденафила цитрата оценивалось клинически, в то время как в настоящем исследовании для оценки скорости действия препарата, помимо УЗ-допплерографии, которая не всегда и не сразу может зафиксировать изменение кровотока, использовался объективный и высокоточный метод диагностики – андросканирование. Таким образом, это позволило нам уже на ранних этапах зафиксировать первые изменения диаметра полового члена, которое еще не отмечалось самими пациентами.

Данные в отношении силденафила цитрата в виде спрея в большинстве опубликованных исследований сосредоточены на лечении лёгочной гипертензии, где препарат применяется в виде ингаляций с наночастицами, а результаты биодоступности показывают превосходство жидкой формы над таблетированной [17,18]. В исследовании Somchai Sawatdee и др., опубликованном в 2014 году, в эксперименте были приготовлены ингаляционные жидкие формы силденафила цитрата, после чего оценивалось их влияние на расширение сосудов пуповины эмбриона курицы. Было показано, что сосудорасширяющая активность препаратов после прямого распыления снижало давление в артерии на 50,1%-58%, что указывало на эффективность жидкой формы препарата, однако оценить клинические возможности перорального применения жидкой формы в условиях in vitro затруднительно, что было сделано в настоящем исследовании in vivo [19].

Данные по сравнению функциональных результатов при приёме таблетированной и жидкой форм силденафила цитрата для лечения ЭД весьма ограничены. Открытое рандомизированное исследование фармакокинетики силденафила цитрата после однократного применения в дозе 50 мг в виде спрея и таблетки было проведено в 2020 году под руководством Г.Г. Кривобородова [20]. 44 добровольца в возрасте от 18 до 43 лет принимали исследуемую жидкую форму препарата и таблетированную форму, а в течение 24 часов всем пациентам был выполнен забор крови с дальнейшим определением фармакокинетических параметров. При приёме препаратов натощак было выявлено более быстрое достижение максимальной концентрации силденафила цитрата при приёме жидкой формы препарата по сравнению с таблетированной (51 минута и 62 минуты соответственно, р=0,0244). Приём пищи увеличивал время появления препарата в системного кровотоке для таблетированной формы, которое наступало через 30 минут после приёма, в то время как аналогичный показатель для жидкой формы составил 10 минут, показывая тем самым что жидкая форма может стать хорошей альтернативой для лечения ЭД [20]. Похожие данные были получены и в настоящем исследовании, однако измерялись не фармакокинетические параметры, а время до начала действия препарата, которое для жидкой формы в группе пациентов с эндотелиальной дисфункцией оказалось меньше, что указывало на более быстрое развитие эффекта (в 1,7 раз быстрее), регистрируемого при помощи AVSS-Андроскан теста.

Заключение

Таким образом, проведённое клиническое исследование показало, что силденафил цитрат в виде спрея (торговое название Джент) демонстрирует более быстрое начало эффекта по результатам AVSS-Андроскан теста у пациентов с эндотелиальной дисфункцией, который появляется в 1,7 раз быстрее, чем при приёме таблетированной формы. Помимо этого, для жидкой формы было характерно наличие остаточного эффекта, выражающегося в улучшении качества эректильной функции в течение 24 часов после приёма препарата, что может быть успешно использовано в клинической практике для эффективного лечения симптомов ЭД.

Списоклитературы

1. NIH Consensus Conference. Impotence. NIH Consensus Development Panel on Impotence. // JAMA. United States, 1993. Vol. 270, № 1. P. 83–90.

2. Nehra A., Kulaksizoglu H. Global perspectives and controversies in the epidemiology of male erectile dysfunction. // Current opinion in urology. United States, 2002. Vol. 12, № 6. P. 493–496.

3. Stephenson K.R., Truong L., Shimazu L. Why Is Impaired Sexual Function Distressing to Men? Consequences of Impaired Male Sexual Function and Their Associations With Sexual Well-Being. // The journal of sexual medicine. Netherlands, 2018. Vol. 15, № 9. P. 1336–1349.

4. EAU Guidelines on Sexual and Reproductive Health. European A. 2020. 232 p.

5. Эректильная дисфункция. Клинические рекомендации РФ 2021.

6. Mulhall J.P., Chopra I., Patel D., et al. Phosphodiesterase Type-5 Inhibitor Prescription Patterns in the United States Among Men With Erectile Dysfunction: An Update. // The journal of sexual medicine. 2020. Vol. 17, № 5. P. 941–948.

7. Attia A.A.-A., Abdel-Hameed A.K.S., Amer M.A.E.M., et al. Study of the prevalence and patterns of phosphodiesterase type 5 inhibitor use among sexually active Egyptian males: A National Cross-sectional Survey. // Andrologia. Germany, 2019. Vol. 51, № 9. P. e13364.

8. Lindgren S., Janzon L. Prevalence of swallowing complaints and clinical findings among 50-79-year-old men and women in an urban population. // Dysphagia. United States, 1991. Vol. 6, № 4. P. 187–192.

9. European Medicines Agency. Guideline on the investigation of bioequivalence. CHMP 2010. Available at: http://www.ema. europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/ 2010/01/WC500070039.pdf. Accessed February 22, 2013.

10. Bataeva Y., Kirichenko V., Kulbashevsky V., et al. The D. Celermajer method and its possibilities in endothelial function assessing // Klinical Informatics and Telemedicine. 2017. Vol. 12. P. 64–69.

11. Wang T., Zhuan L., Liu Z., et al. Audiovisual Sexual Stimulation and RigiScan Test for the Diagnosis of Erectile Dysfunction. // Chinese medical journal. 2018. Vol. 131, № 12. P. 1465–1471.

12. Badr-Eldin S.M., Ahmed O.A. Optimized nano-transfersomal films for enhanced sildenafil citrate transdermal delivery: ex vivo and in vivo evaluation. // Drug design, development and therapy. 2016. Vol. 10. P. 1323–1333.

13. Elnaggar Y.S.R., El-Massik M.A., Abdallah O.Y. Fabrication, appraisal, and transdermal permeation of sildenafil citrate-loaded nanostructured lipid carriers versus solid lipid nanoparticles. // International journal of nanomedicine. 2011. Vol. 6. P. 3195–3205.

14. Lu H.-T., Chen R.-N., Sheu M.-T., et al. Rapid-onset sildenafil nasal spray carried by microemulsion systems: in vitro evaluation and in vivo pharmacokinetic studies in rabbits. // Xenobiotica; the fate of foreign compounds in biological systems. England, 2011. Vol. 41, № 7. P. 567–577.

15. Abdelalim L.R., Abdallah O.Y., Elnaggar Y.S.R. High efficacy, rapid onset nanobiolosomes of sildenafil as a topical therapy for erectile dysfunction in aged rats. // International journal of pharmaceutics. Netherlands, 2020. Vol. 591. P. 119978.

16. Cocci A., Capece M., Cito G., et al. Effectiveness and Safety of Oro-Dispersible Sildenafil in a New Film Formulation for the Treatment of Erectile Dysfunction: Comparison Between Sildenafil 100-mg Film-Coated Tablet and 75-mg Oro-Dispersible Film. // The journal of sexual medicine. Netherlands, 2017. Vol. 14, № 12. P. 1606–1611.

17. Shahin H.I., Vinjamuri B.P., Mahmoud A.A., et al. Design and evaluation of novel inhalable sildenafil citrate spray-dried microparticles for pulmonary arterial hypertension. // Journal of controlled release : official journal of the Controlled Release Society. Netherlands, 2019. Vol. 302. P. 126–139.

18. Beck-Broichsitter M., Bohr A., Aragão-Santiago L., et al. Formulation and process considerations for the design of sildenafil-loaded polymeric microparticles by vibrational spray-drying. // Pharmaceutical development and technology. England, 2017. Vol. 22, № 6. P. 691–698.

19. Sawatdee S., Hiranphan P., Laphanayos K., et al. Evaluation of sildenafil pressurized metered dose inhalers as a vasodilator in umbilical blood vessels of chicken egg embryos. // European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics : official journal of Arbeitsgemeinschaft fur Pharmazeutische Verfahrenstechnik e.V. Netherlands, 2014. Vol. 86, № 1. P. 90–97.

20. Krivoborodov G.G., Zakharov K.A., Vasilyuk V.B., et al. [Pharmacokinetic features of sildenafil spray in healthy men depending on food intake]. // Urologiia (Moscow, Russia : 1999). Russia (Federation), 2020. № 5. P. 41–47.