А.В. Кузьменко, В.В. Кузьменко, Т.А. Гяургиев

Введение. Эректильная дисфункция является одной из самых актуальных проблем современной урологии и андрологии, серьезно влияющей на качество жизни мужчин во всем мире [1, 2].

Эректильные нарушения встречаются среди мужчин всех возрастов. По данным ВОЗ, после 21 года расстройства эрекции выявляются у каждого 10-го мужчины, а после 60 лет каждый 3-й мужчина вообще не способен выполнить половой акт [3].По данным Массачусетского исследования [MMAS, 2004] эректильная дисфункция у пожилых мужчин встречается у 40% из них в возрасте 40–50 лет, у 50 % — в возрасте 50–60 лет и у 70% мужчин старше 60 лет независимо от страны и этнической принадлежности.

При этом необходимо отметить, что количество мужчин, страдающих данным заболеванием, с каждым годом увеличивается. В США эректильной дисфункцией страдает от 10 до 30 млн мужчин работоспособного возраста, в Германии — от 3 до 4 млн [1,2].

В ходе последнего исследования распространенности расстройств эрекции на территории России, проведенного в 2012 г., были проанкетированы 1225 респондентов из 6 регионов страны. Анализ результатов анкетирования по краткому опроснику Международного индекса эректильной функции (МИЭФ-5) показал, что 71,3% опрошенных мужчин имеют легкую ЭД, 6,6% – среднюю, 12% – тяжелую степень сексуального нарушения. Признаки расстройств эрекции отсутствовали лишь у 10,1% опрошенных. В той или иной степени проявления ЭД выявлены у 1101 (89,9%) респондента из 1225 [6].

Социальная значимость данного состояния определяется не только широкой распространенностью. Сексуальная активность является ключевым компонентом качества жизни у большинства пациентов [2]. E.Laumannи соавт. [4] установили, что эректильная дисфункция, снижая качество жизни, более чем в 4 раза повышает физическую неудовлетворенность пациентов и более чем в 2 раза — эмоциональную. Сексуальные расстройства способны привести мужчин к состоянию стресса, депрессии, могут являться причиной тяжелых психических расстройств, суицида.

Таким образом, эректильная дисфункция, будучи полиэтиологическим заболеванием, является следствием как воздействия внешних стрессовых факторов на организм, так и внутренних органических нарушений. При этом следует отметить, что переход от нормы к патологии, от здоровья к болезни происходит постепенно по мере снижения адаптационных возможностей организма, в динамике перехода от напряжения регуляторных систем к их перенапряжению и истощению [5]. Понятие адаптации неразрывно связанно с биологическими ритмами.

Все биохимические процессы в организме носят циркадный, ритмический характер, что является одним из важнейших механизмов регуляции и адаптации [6].Особое значение циркадность имеет в выработке серотонина и мелатонина, имеющей определяющее значение в гормональной регуляции, которая в свою очередь определяет все биохимические процессы в организме, необходимые для нормального функционирования всех систем [7]. За счет этого все физиологические, поведенческие, метаболические процессы протекают согласованно и все системы организма функционируют как единое целое [8].

Патологические процессы сопровождаются рассогласованием ритмов физиологических систем — десинхронозом, который является патогенетической основой нарушений в работе биосистемы. [7].

Диагностика данного состояния основывается на оценке степени напряжения регуляторных механизмов и их функциональных резервов до развития патологического процесса. Если десинхроноз обусловил развитие какого-либо острого состояния, то можно осуществлять контроль за своевременностью активизации процессов адаптации[9]. Купирование десинхроноза способствует восстановлению адаптационных резервов функциональных систем организма, что позволяет проводить более эффективную коррекцию патологических процессов, в том числе эректильной дисфункции [7].

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (иФДЭ-5) остаются препаратом первой линии при лечении ЭД. Механизм действия иФДЭ-5 основан на конкурентном взаимодействии с фосфодиэстеразой 5-го типа. Данные препараты повышают содержание цГМФ в гладкомышечных клетках в стенках артерий полового члена и пещеристых тел, за счет чего происходит релаксация и расширение последних.

Появление иФДЭ-5 привело к кардинальному изменению медикаментозной терапии ЭД, что повлекло за собой увеличение числа пациентов, обращающихся за медицинской помощью с жалобами на ухудшение качества эректильной функции [7, 8].

 В России доступны четыре препарата: силденафила цитрат, тадалафил, варденафил и уденафил [2].

Силденафил – первый ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа (иФДЭ-5), использованный при лечении эректильной дисфункции (ЭД). Эффективность и безопасность оригинального препарата изучены наиболее широко среди указанной группы лекарственных средств. Силденафил успешно применяется при ЭД разного генеза и тяжести. На сегодняшний день, указанный иФДЭ-5 остается препаратом выбора для значимого количества пациентов с расстройствами эрекции.

Силденафил относится к препаратам с самым быстрым началом действия. Он с успехом применяется в дозировке от 25 до 100 мг пациентами с эректильной дисфункцией вне зависимости от ее этиологии и длительности существования [3], в том числе пациентами с сопутствующей соматической патологией [4, 5]. Препарат отвечает основным требованиям, предъявляемым к препаратам перорального лечения: простой и незаметный прием в течение сравнительно короткого промежутка времени до сексуальной активности, высокая эффективность, хорошая переносимость, высокая селективность фармакологического действия, отсутствие влияния на ЦНС, быстрое всасывание и короткий период полураспада, обеспечивающий необходимую продолжительность действия [2].

На сегодняшний день действенность силденафила изучена на пациентах, страдающих ЭД и рядом сопутствующих заболеваний. Препарат не оказывал отрицательного влияния на течение сахарного диабета, ишемической болезни сердца, ревматоидного полиартрита, депрессии, заболеваний периферических сосудов [13]. Кроме этого указанное ЛС продемонстрировало совместимость с лекарственными препаратами, которые использовались при терапии ряда сопутствующих заболеваний (антидепрессанты и антигипертензивные препараты, противодиабетические средства) [14].

C. Carson et al. [15] оценили результаты 11 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований. Существенное улучшение качества эрекции на фоне 12-недельного курса лечения отметили 76% мужчин, принимавших силденафил, и 22% принимавших плацебо. Эффективность различных доз препарата составила 65% (25 мг), 74 (50 мг) и 82% (100 мг).

Высокую действенность силденафила отметили пациенты разных возрастных групп; так, на существенное улучшение эрекции указали 69,2% мужчин старше 65 лет и 77,6% опрошенных младше 65 лет [15].

Известно, что достигнуть эрекции, достаточной для осуществления коитуса, силденафил позволяет в течение 14–20 мин после приема, сохраняя эффект на протяжении 4–12 ч в отличие от 36 ч у тадалафила [16]. Однако в исследовании P. John et al. (2016) показано, что 96% мужчин совершают половой акт не более чем через 4 ч после приема любого иФДЭ-5 [17]. В другом крупном исследовании проведена оценка характеристик и ожиданий 1492 мужчин, страдавших ЭД, где было установлено, что 94% мужчин считали обеспечение твердости эрекции более важной для них характеристикой, чем длительность действия препарата [18].‬‬

Несмотря на высокую эффективность силденафила, сохраняется определенное количество пациентов, у которых прием этого препарата не приводит к улучшению эрекции [ McCullough AR, Barada JH, Fawzy A et al. Achieving treatment optimization with Sildenafil citrate in patients with erectile function. Urology 2002; 60: 28 37.]. Пациентам, особенно в начале лечения, следует рекомендовать принимать силденафил натощак не менее чем за 30 мин до начала сексуальных действий. Исследования показали, что у части больных максимальный эффект силденафила достигается к 6—8-му приему, в связи с чем у многих больных окончательная оценка эффективности препарата должна производиться после нескольких попыток его применения [Cовременное место силденафила в лечении эректильной дисфункции.
Ахвледиани Н.Д., Матюхов И.П.
Урология. 2018;2:142-146]. Некоторые авторы рекомендуют во многих случаях начинать лечение со 100 мг, что позволит получить максимальный ответ уже в начале лечения и внушит пациентам уверенность в успехе лечения [Новые аспекты применения силденафила цитрата в лечении эректильной дисфункции. Гамидов С.И., Овчинников Р.И., Попова А.Ю.
Consilium medicum. 2014. Т. 16. № 5. С. 112-116.]. Однако, важной характеристикой любого фармакологического препарата являются его побочные эффекты, число которых может также увеличиваться при повышении дозы [инструкция]. К числу наиболее частых побочных эффектов при приеме силденафила относятся головная боль (7%), покраснение лица (7%), головокружение (2%), диспепсические расстройства (1,8%), заложенность носа (1,4%) и нарушения зрения, обычно в форме голубого окрашивания предметов (1,2%) [Carson CC. Sildenafil citrate treatment for erectile dysfunction: rate of adverse events decreases with time. J Urol 2002; 167 (suppl): 179-183.]

С недавнего времени стали доступными альтернативные лекарственные формы ингибиторов ФДЭ-5, обладающие рядом преимуществ: не требуют проглатывания таблеток, обеспечивая удобство применения, позволяют избегать появления неприятных ощущений, возникающих при проглатывании [6]. В 2019 г. в России был зарегистрирован силденафил в новой лекарственной форме в виде спрея [12].

С целью оценки фармакокинетики силденафила в форме спрея при приеме натощак и после приема пищи проведено два открытых исследования. Результаты исследований показали, что при приеме спрея силденафила как после еды, так и натощак, Cmax силденафила достигается быстрее, чем после приема таблетки, что может обеспечивать более раннее начало терапевтического эффекта [Кривобородов,2020]. Кроме того, авторами было отмечено удобство применения данной лекарственной формы для пациентов, которые испытывают трудности при проглатывании таблеток.

Кроме того, силденафил в форме орального спрея обладает максимально гибкой системой дозирования, в одном нажатии содержится 12,5 мг действующего вещества, что позволяет индивидуально подбирать дозу для каждого пациента и снижает вероятность возникновения побочных эффектов. Минимальная доза составляет 25мг или 2 нажатия, а максимальная доза 100мг или 8 нажатий.

Цель исследования: Оценить эффективность и безопасность индивидуального подбора дозы силденафила в форме орального спрея у мужчин с эректильной дисфункцией.

Материалы и методы. В исследование включены 60 пациентов, находящихся на амбулаторном лечении с диагнозом: «Эректильная дисфункция». Возраст мужчин от 19 до 50 лет.

Всем пациентам предложено заполнение опросника «Международный индекс эректильной функции» (МИЭФ-5), а также шкалы оценки мужской копулятивной функции (Шкала МКФ) Лорана—Сегала.

С целью оценки психоэмоционального состояния, проведен анализ показателей тяжести тревожно-депрессивных расстройств и качества жизни с помощью шкал Гамильтона для оценки депрессии (HDRS), тревоги (HARS) и шкалы оценки качества жизни (SF 36).

Всем мужчинам произведена регистрация индивидуального хроноритма с использованием компьютерного комплекса «Динамика» (ООО Лаборатория «Динамика», Санкт-Петербург, Россия). Под хроноритмом в данном исследовании подразумевается зависимость интегрального показателя здоровья H(Т) от времени суток Т. При этом суточный прогноз включает три зоны функциональных состояний, в зависимости от расположения хронограммы. Первая зона, 100–75%, — «физиологическая норма», нормальный уровень функционирования систем регуляции организма; вторая зона, 75–25%, — «преморбидное состояние», выраженное нарушение регуляторных механизмов; третья зона, 25–0%, — «срыв адаптации», истощение механизмов регуляции (рис.1).

Всем больным однократно на визите 1 проведены стандартные лабораторные тесты (общеклинические анализы крови и мочи, биохимическое исследование крови с определением уровня глюкозы, мочевины, креатинина, АлАТ, АсАТ, билирубина), исследования гормонального статуса (тестостерон свободный и связанный, лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны, пролактин, ГСПГ), УЗДГ кавернозых тел для выявления критериев исключения.

Критериями исключения являются тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, тяжелая почечная недостаточность, андрогенодефицит, органические изменения в кавернозных телах по данным УЗДГ, а также противопоказания к применению Силденафила.

Всем пациентам был назначен силденафил в форме орального спрея в по требованию, но не реже 1 раза в неделю. Начальная доза составила 50мг (4 нажатия).

На визите 2 через 4 недели была проведена оценка эффективности и безопасности проводимой терапии, которая включала анализ динамики показателей по опросникам МКФ, МИЭФ, субъективную оценку клинической эффективности пациентом, оценку частоты нежелательных явлений. Также анализировали психоэмоциональный и хронобиологический статус.

На основании полученных результатов пациенты были распределены на три группы. В группу 1 вошли пациенты, у которых на фоне эффективной терапии силденафилом были зарегистрированы нежелательные явления легкой и средней степени тяжести. Им было предложено индивидуально подобрать оптимальную дозу, снизив ее на 12,5- 25мг (1-2 нажатия) на основании субъективной оценки собственного состояния.

В группу 2 вошли пациенты, у которых на фоне эффективной терапии силденафилом не было зарегистрировано нежелательных явлений, им было предложено продолжить прием препарата в дозе 50мг (4 нажатия).

В группе 3 пациенты отметили неэффективность начальной терапии, в связи с чем им было предложено индивидуально подобрать оптимальную дозу, повысив ее на 12,5-50мг (1-4 нажатия) на основании субъективной оценки собственного состояния.

На визите 3 через 8 недель в зависимости от выбранной дозы силденафила, пациенты 1 и 3 групп были распределены на подгруппы (рис.1): 1А –остановившиеся на дозе 25мг; 1B –остановившиеся на дозе 37,5 мг; 2 –остановившиеся на дозе 50 мг; 3А –остановившиеся на дозе 62,5 мг; 3B –остановившиеся на дозе 75 мг; 3С –остановившиеся на дозе 87,5 мг; 3D – остановившиеся на дозе 100 мг. Пациенты 2 группы продолжали принимать препарат в дозе 50мг. Пациенты, отказавшиеся от дальнейшего приема исследуемого препарата, были исключены из исследования.

На визите 4 через 16 недель после начала терапии была вновь проведена оценка эффективности и безопасности проводимой терапии, которая включала анализ динамики показателей по опросникам МКФ, МИЭФ, субъективную оценку клинической эффективности пациентом, оценку частоты нежелательных явлений, анализ психоэмоционального и хронобиологического статусов.

Результаты.

Обсуждение.

Выводы, которые хотим подтвердить:

1. У всех мужчин с эректильной дисфункцией были выявлены признаки выраженного десинхроноза и психоэмоциональных расстройств, а также отмечалось снижение качества жизни.
2. Применение Силденафила в форме орального спрея позволило подобрать индивидуальную оптимальную дозу препарата, недоступную в таблетированной форме, и эффективно скорректировать эректильные расстройства и психоэмоциональный статус у всех обследованных больных.
3. Силденафил в форме орального спрея показал высокий профиль безопасности, о чем свидетельствует небольшое количество нежелательных явлений и отсутствие пациентов, отказавшихся от дальнейшего приема препарата, что также может быть обусловлено возможностью его гибкого дозирования.
4. Таким образом, результаты исследования продемонстрировали эффективность и безопасность применения силденафила в форме орального спрея у больных эректильной дисфункцией с целью коррекции эректильной дисфункции, так и для купирования десинхроноза и психоэмоциональных нарушений. Кроме того, возможность гибкого дозирования и подбора и индивидуальной оптимальной дозы препарата самими пациентами способствует повышению комплаентности проводимой терапии и снижению количества нежелательных явлений.

ЛИТЕРАТУРА

1. Пушкарь Д.Ю. Эректильная дисфункция — современные методы диагностики и лечения. Справочник поликлинического врача 2004; 2: 18-20.
2.  Мазо Е.Б., Дмитриев Д.Г., Гамидов С.И., Овчинников Р.И. Силденафил и альпростадил в комбинированной фармакотерапии эректильной дисфункции. Урология 2002; 3: 39-43.
3. Laumann E. O., Paik A., Rosen R. C. Sexual dysfunction in the United States. Journal of the American Medical Association 1999; 281: 537–544.
4. Кузьменко, А.В. Хронобиологические аспекты применения комплекса «Нейродоз» у больных с эректильной дисфункцией/ А.В. Кузьменко [и др.]//Урология. — 2014. — №4. – С. 312-315
5. Кузьменко, А.В. Хронобиологические аспекты применения пролита супер септо у больных инфекционно-воспалительными заболеваниями органов мочевыделительной системы/ А.В. Кузьменко [и др.]// Урология. – 2015. — №4. – С. 19-23
6. Кузьменко А.В. Хронобиологический подход к терапии хронического рецидивирующего бактериального цистита в стадии обострения / А.В. Кузьменко, В.В. Кузьменко, Т.А. Гяургиев // Урология. – 2017. – №2. – С. 60-65.
7. Гяургиев Т.А. Морфометрический анализ эффективности хронотерапии и фототерапии в лечении больных хроническим рецидивирующим бактериальным циститом в стадии обострения/ Т.А. Гяургиев, А.В. Кузьменко, А.Л. Лавренов// Системный анализ и управление в биомедицинских системах.– 2015. – Т14, №3. – С. 477-481.

1. Hatzimouratidis K., Hatzichristou D.G. A Comparative Review of the Options for Treatment of Erectile Dysfunction .hich Treatment for Which Patient ? Drugs. 2005;65(12):1621–1650. doi:https://doi. org/10.2165/00003495-200565120-00003
2. Akhvlediani N.D., Matyukhov I.P. Current role of sildenafil in the management of erectile dysfunction. Urologiia. 2018;2:142–146. https:// doi.org/10.18565/urology.2018.2.142–146. Russian (Ахвледиани Н.Д., Матюхов И.П. Современное место силденафила в лечении эректильной дисфункции. Урология. 2018;2:142–146. https://doi. org/10.18565/urology.2018.2.142–146)
3. Goldstein I., Lue T.F., Padma-Nathan H., Rosen R.C., Steers W.D., Wicker P.А. Oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction. N Engl J Med. 1998;338(20):1397–1404.
4. Laupland K.B., Helmersen D., Zygun D.A., Viner S.M., Laupland K.B., Helmersen D., Zygun D.A., Sildenafil S.M.V. Sildenafil treatment of primary pulmonary hypertension. Can Respir. 2003;10(1):48–51. doi:https://doi.org/10.1155/2003/612905
5. Debruyne F.M.J., Gittelman M., Sperling H., Beneke M. Time to onset of action of vardenafil: A retrospective analysis of the pivotal trials for the orodispersible and film coated tablet formulations. J Sex Med. 2011;8(10):2912–2923. doi:10.1111/j.1743-6109.2011.02462.x
6. Guidelines for the examination of medicines. Volume I. Moscow: Vulture and K, 2013. Russian (Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том I. Москва: Гриф и К, 2013).
7. Kanjanawart S., Gaysonsiri D., Tangsucharit P., Vannaprasaht S,, Phunikhom K,, Kaewkamson T,, Wattanachai N,, Tassaneeyakul W. Comparative bioavailability of two sildenafil tablet formulations after single-dose administration in healthy Thai male volunteers. Int J Clin Pharmacol Ther. 2011;49(8):525. Doi: 10.5414/cp201496.
8. Spinola A.C.F., Almeida S., Filipe A., Tanguay M., Yritia M. Bio equivalence study of two tablet formulations of sildenafil. Arzneimittelforschung. 2008;58(3):122–25. Doi: 10.1055/s-0031-1296480.
9. Challa B.R., Awen B.Z., Chandu R., Khagga M. Sildenafil and N-desmethyl sildenafil quantification in human plasma by HPLC coupled with ESI-MS / MS detection: Application to bioequivalence study. Anal Methods. 2010;2(8):1043–1050. Doi: 10.1039/c0ay00062k.
10. Rodionov G.G., Shantyr I.I., Ushal I.Je., Svetkina E.V., Kolobova E.A. ZKA. HPLC-MS/MS method for quantitation of sildenafil and its active metabolite in human plasma. The Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. 2020;10(3):192– 200. doi:https://doi.org/10.30895/1991-2919-2020-10-3-192-200. Russian (Родионов Г.Г., Шантырь И.И., Ушал И.Э., Светкина Е.В., Колобова Е.А., Захаров К.А. ВЭЖХ-МС/МС методика количественного определения силденафила и его метаболита в плазме крови человека. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2020; 10(3):192-200. https://doi. org/10.30895/1991-2919-2020-10-3-192-200)
11. Smith W.B., McCaslin I.R., Gokce A., Mandava S.H., Trost L., Hellstrom W.J. PDE5 inhibitors : considerations for preference and long-term adherence. Int J Clin Pract. 2013;67(8):768–780. doi:10.1111/ijcp.12074

1.    Wespes E, Amar E, Hatzichristou D et al. EAU Guidelines on Erectile Dysfunction: An Update. Eur Urol. 2006; 49: 806-815.
2.    Furchgott RF, Zawadski JV. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature. 1980; 288: 373–376.
3.    Krane RJ. Changes in ED therapy in the Viagra era. World J Urol     2001; 19: 23-24.
4.    Carson CC, Burnett AL, Levine LA, Nehra A. The efficacy of Sildenafil citrate (Viagra) in patients with erectile dysfunction. Urology 2002; 60: 12 27.
5.    Vandi Y, Klein L, Nassar S et al. Effects of Sildenafil citrate on blood pressure in normotensive and hypertensive men. Urology 2002; 59: 747 752.
6.    Kloner RA, Brown M, Prisant LM et al. Effects of Sildenafil in patients with erectile dysfunction taking antihypertensive therapy. Sildenafil Study Group. Am 1 Hypertens 2001; 14: 70 73.
7.    Numberg HG, Seidman SN, Gelenberg AJ et al. Depression, antidepressant therapies, and erectile dysfunction: clinical trials of Sildenafil citrate (Viagra) in treated and untreated patients with depression. Urology 2002; 60: 58 66.
8.    Fowler CJ, Miller JR, Sharief MK et al. A double blind, randomised study of sildenafil citrate for erectile dysfunction in men with multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76: 700-705.
9.    Raina R, Laken MM, Agarwal A et al. Long term effect of Sildenafil citrate on erectile dysfunction after radical prostatectomy: a 3 year follow up. Urology 2003; 62:110 115.
10.    Begg CB, Riedel ER, Bach PB et al. Variations in morbidity after radical prostatectomy. N Engl J Med 2002; 346: 1138 1144.
11.    McCullough AR, Barada JH, Fawzy A et al. Achieving treatment optimization with Sildenafil citrate in patients with erectile function. Urology 2002; 60: 28 37.
12.    Eisenhardt A, Siffert W. Genetic risk factors for erectile dysfunction and genetic determinants of drug response — on the way to improve drug safety? Herz 2003; 28: 304-313.
13.    Steers WD. Tachyphylaxis and phosphodiesterase type 5 inhibitors. J Urol 2002; 168: 207-209.
14.    Carson CC. Sildenafil citrate treatment for erectile dysfunction: rate of adverse events decreases with time. J Urol 2002; 167 (suppl): 179-183.
15.    Sariam K, Kulinsbaya E, McNicholas TA et al. Sildenafil influences lower urinary tract symptoms. BIU Int 2002; 90: 836-839.
16.    Nehra A, Jackson G, Miner M et al. The Princeton III Consensus recommendations for the management of erectile dysfunction and cardiovascular disease. Mayo Clin Proc. 2012; 87(8): 766-78.
17.    Гамидов С.И., Овчинников Р.И., Попова А.Ю. Силденафил цитрат в лечении мужчин с эректильной дисфункцией. Урология 2014; 6: 99-103.
18.    Mulhall JP. Understanding erectile dysfunction medication preference studies. Curr Opin Urol 2004; 14: 367-373.
19.    Тевлин К.Б., Брук Ю.Ф. Вопросы выбора ингибитора ФДЭ-5: эффективность и безопасность. Экспериментальная и клиническая урология. 2013; 2: 46–50.